Frate Francesco d'Assisi nella primavera del 1220 ritorna dall'Oriente. Era andato dai “Saraceni”, dove i crociati tentavano con le armi di vincere la resistenza nemica e conquistare la Terra Santa. Aveva incontrato pacificamente – dialogando – il sultano d’Egitto Malek-el-Kamel, suscitando sentimenti di amicizia e ammirazione. Ritornando con una nave veneziana, giunge probabilmente a Torcello, importante centro storico e sede vescovile. In Italia Francesco dovrà affrontare seri problemi creati dalle tantissime persone che vorranno seguirlo; perciò cerca un luogo tranquillo dove fermarsi in silenzio per pregare e riflettere.
Giunto su una piccola isola di proprietà del nobile veneziano Jacopo Michiel, viene accolto dal canto di una moltitudine di uccelli; lo racconta il suo biografo San Bonaventura da Bagnoregio. Si può dedurre che l'isola fosse quella che oggi viene chiamata “San Francesco del Deserto” dal fatto che nel 1233 (5 anni dopo la canonizzazione del frate Francesco d'Assisi), Jacopo Michiel – di famiglia dogale – cedette l'isola a frati minori, affermando che su di esso è già stata edificata una piccola chiesa dedicata a San Francesco. Gli scavi archeologici condotti in epoche diverse, soprattutto negli anni 1961-1965, hanno portato alla luce importanti conferme di quanto da sempre si tramandava.
Dal sottosuolo dell'isola sono emerse anche tracce di una presenza romana, con reperti del I, IV e V secolo dC. Il nome della località risale al ‘400, quando l’isola di San Francesco rimase per alcuni anni abbandonata – deserta – a causa dell’insalubrità della laguna.